罕見病治療領域再傳重磅消息：美國FDA 于 2023年11 月 9 日批準全球首款重組 ADAMTS13 蛋白藥物用于先天性血栓性血小板減少性紫癜（cTTP）患者的預防與按需治療。緊隨其后，澳門鏡湖醫院宣布公佈澳門首例 cTTP 個案，并成為粵港澳大灣區首個引入該酶替代療法（ERT）的地區，為罕見病患者帶來 “國際新藥、本地可及” 的治療新希望。

（(左)澳門鏡湖醫院李靜兒科副主任、兒科副主任顧問醫生；潘寶全院長助理；張振榮副院長；李鵬斌院長；黎啟盛副院長；陳彥兒科副主任顧問醫生）

澳門首例個案確診 14 歲患兒將迎來新療法

澳門鏡湖醫院此次公佈的 cTTP 個案為 14 歲 2 月男性患兒。患兒出生 25 小時即出現皮膚黃染加重，實驗室檢查顯示血小板僅 13.9×10^9/L（正常參考值 100-300×10^9/L），間接膽紅素達 423.6 umol/L，經換血治療與雙面光療后癥狀緩解。此后 14 年間，患兒因感染等誘因 7 次入院，2017 年外周血涂片發現較多破碎紅細胞，外送檢查結果顯示ADAMTS13 酶活性<5%，2024 年再次發病時檢測顯示其 ADAMTS13 酶活性僅 3.93%（低于正常 5%），抑制性抗體陰性，基因檢測確認變異后終獲確診。目前患兒情況穩定，日后若急性發作，有機會應用最新 ERT 治療，成為澳門首宗使用案例。鏡湖醫院表示，此個案及新療法引入彰顯澳門醫療進步，預期助 cTTP 患者減低復發風險，提升罕見病患者生活質量。

疾病認知：罕見致命血液病 5% 病例為先天性

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）每 100 萬人中僅 2 至 6 人發病，是危及生命的罕見血液疾病。其中先天性 TTP（cTTP）占比 5%，由 ADAMTS13 基因突變導致，呈常染色體隱性遺傳，新生兒期即可發病，感染為最常見誘因（占 30% 至 40%）。

（澳門鏡湖醫院兒科陳彥副主任顧問醫生）

澳門鏡湖醫院兒科陳彥副主任顧問醫生解釋，cTTP 的核心病理機制是 ADAMTS13 酶活性缺乏 —— 該酶如同 “剪刀”，負責切割血液中極具黏性的超大血管性血友病因子（vWF）多聚體，防止不必要的血栓形成。當酶活性不足時，vWF 多聚體大量積累，引發血小板過度聚集，導致全身微血管血栓、血小板消耗及紅血球破壞，進而出現出血、貧血、神經癥狀、腎損傷等并發癥。cTTP 急性發作若未治療，死亡率可高達 90%，遠期還可能引發終末期腎病、中風等嚴重后果。

透過 ADAMTS13 活性檢查及基因檢測確診

陳彥醫生介紹，兒童 cTTP 診斷標準包括：具 TTP 臨床表現，常有微血管病性溶血性貧血（MAHA）和血小板減少；典型的血細胞變化及血生化改變；血漿 ADAMTS13 活性持續顯著降低（低于 10%）；抗ADAMTS13抗體陰性，ADAMTS13 基因檢測發現存在等位基因突變的病理性純合子或復合雜合子可確診。

常用檢查方法包括：血常規及血涂片檢查（不同程度貧血，外周血涂片可見破碎紅細胞大于 1%，網織紅細胞比例大多增高；血小板計數顯著降低，多低于 20×10^9/L，且動態下降顯著）；溶血相關檢查（紅細胞直接抗人球蛋白試驗陰性，血漿游離血紅蛋白增加、血清結合珠蛋白下降）；血生化檢查（血膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主；血清乳酸脫氫酶 LDH 明顯升高；血尿素氮及肌酐不同程度升高）；ADAMTS13 活性檢查（血漿 ADAMTS13 活性顯著降低低于 10%；iTTP 患者檢出抑制物或 IgG 抗體，cTTP 患者不存在，血樣宜在血漿置換前留取）；ADAMTS13 基因檢測（對疑似 cTTP 患者進行突變檢測，有助確診及遺傳咨詢）。

預防性或按需酶替代療法（ERT）助患者穩定 ADAMTS13 酶水平

傳統上，要治療 cTTP個案，主要透過血漿輸注治療：醫生會按需治療用新鮮冰凍血漿（FFP）輸注補充外源ADAMTS13 酶，直至血小板恢復正常; 預防性治療 FFP 10至15mg/（kg·d），輸注后 ADAMTS13在5至10日內回基線，間隔每1至3周一次，反復輸注需注意輸血相關疾病傳播風險不過，值得留意的是，輸注替代治療雖提升生存機會，但頻繁輸注增加感染風險，且無法提供穩定酶水平。

最新預防性或按需酶替代療法（ERT）使用重組 ADAMTS13 蛋白（rADAMTS13），特異性補充 cTTP 患者血漿中 ADAMTS13 活性，調控 vWF 代謝，減少或消除血小板微血栓形成，降低急性 / 亞急性 TTP 事件及相關臨床表現風險。rADAMTS13 是 ADAMTS13 酶的純化重組形式，美國食品和藥物管理局及歐盟委員會批準為首個且唯一一種 cTTP 藥物，適用于成人和兒童患者。

陳彥醫生引述國際研究數據顯示，阿帕達酶 α（rADAMTS13）在預防性治療中，相較標準療法顯著降低 TTP 表現發生率，尤其是血小板減少及綜合表現。研究發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM），顯示阿帕達酶 α 提供更穩定的 ADAMTS13 活性（約 100% 正常水平），有效減少 TTP 相關癥狀。數據包括：血小板減少癥最小二乘均值年化發生率（95% CI）標準療法為估計比率（95% CI），rADAMTS13 更好；肌酐水平升高、腹痛、復合 TTP 表現、LDH 水平升高、神經癥狀、預設 TTP 表現、其他 TTP 表現及探索性表現均顯示 rADAMTS13 優勢。

關于使用方法方面，新的預防性或按需酶替代療法（ERT）為靜脈注射：預防性治療每次 40 IU/kg，每隔一周一次，根據臨床反應可調整至每周一次；急性發作按需治療第一天 40 IU/kg，第二天 20 IU/kg，第三天及后續 15 IU/kg 每日一次，直至癥狀緩解兩天后。優勢包括方便、提供穩定酶水平、相對感染風險較低。

澳門為大灣區首個引入 ADAMTS13 ERT 治療法地區，注射用阿帕達酶 α 是全球首個重組 ADAMTS13 蛋白治療 cTTP，該藥已在美國、日本及歐洲等地獲上市許可，用于兒童和成人 cTTP 患者的按需或預防治療。