本刊編者按:
當“小眼睛”不再只是簡簡單單的外形描述，而是與遺傳密碼緊密連接時，我們對疾病的認知又將邁向更深邃的層面。小瞼裂綜合征（BPES），這個以眼瞼組織發(fā)育異常為顯著標志的遺傳性疾病，其背后的FOXL2基因缺陷才是“始作俑者”。
FOXL2基因的缺陷，不僅會導(dǎo)致患者眼瞼組織結(jié)構(gòu)的異常，更可能對女性患者的生殖健康埋下隱患。由此可見，單一基因的改變足以引發(fā)多重系統(tǒng)的連鎖反應(yīng)，打破人們傳統(tǒng)中對“眼部疾病，僅關(guān)乎于眼睛”的固有認知。
美和眼科庫雯靜醫(yī)生在此文中為我們深刻解讀了“小眼睛”背后的遺傳密碼，她通過典型的臨床案例，更直觀地展現(xiàn)了疾病管理的復(fù)雜性、多學科協(xié)作的重要性——從兒童期的眼部手術(shù)矯正，到女性患者青春期的卵巢功能監(jiān)測，再到生育力評估與干預(yù)，小瞼裂綜合征的治療早已超越了單純的外觀手術(shù)改善，邁向了覆蓋患兒全生命周期的系統(tǒng)管理。
在精準醫(yī)學時代，唯有持續(xù)探索基因與疾病的關(guān)聯(lián)，強化多學科協(xié)作，才能真正實現(xiàn)對遺傳性疾病患者全生命周期的有效干預(yù)、有效治療，以及對患者永不停息的關(guān)愛與守護。
小瞼裂綜合征：“小眼睛”的秘密
小瞼裂綜合征，又稱為瞼裂狹小綜合征（Blepharophimosis-ptosis-epicanthus syndrome, BPES），是一種常染色顯性遺傳性疾病（即父母一方患病，子女有高達50%的幾率患病），全球估計每50,000名新生兒中就有1人患病，而在中國發(fā)病率約為1/10,000。此疾病是由叉頭框L2基因（Forkhead boxL2，F(xiàn)OXL2）雜合變異引起顱面部結(jié)構(gòu)異常發(fā)育，主要特征包括：
標志性眼部“四聯(lián)征”：
1、瞼裂狹小：雙眼水平寬度顯著變小。
2、上瞼下垂：上眼皮無力抬起，遮擋部分瞳孔。
3、反向型內(nèi)眥贅皮：內(nèi)眼角處有異常的皮膚褶皺覆蓋。
4、眼睛內(nèi)眥間距皮膚過寬：內(nèi)眼角之間的距離異常增大。
小瞼裂綜合征的孩子往往有著辨識度頗高的特殊面容。部分患者可能合并出現(xiàn)淚小點位置異常，淚道畸形及視神經(jīng)缺損等體征，除了眼部癥狀，還可能同時表現(xiàn)為小耳畸形、上顎高拱等，全身可能伴有發(fā)育遲緩、先天性房間隔或者室間隔缺損、智力發(fā)育緩慢等多種先天性的異常情況。
典型臨床“兩大氏族”：
1.I型 BPES：有明顯性別差異，女性患者同時存在上述眼部特征和卵巢早衰/功能不全（如：青春期延遲、原發(fā)性閉經(jīng)或不不育孕），但男性患者的生育功能正常，且此疾病在男性患者中的外顯率為100%；
2.II型 BPES：性別差異不明確，僅有眼部特征，生育功能正常，不伴隨卵巢功能障礙，外顯率約96.5%。
雖然找到了小瞼裂綜合征致病的“罪魁禍首”——FOXL2，但是該病變的分型并不能從遺傳學上判定，所以一旦明確為伴有FOXL2的突變女性患者，都要積極進行卵巢儲備功能的監(jiān)測。
美和眼科建議：患有小瞼裂綜合征的女性患兒，8歲時前往具備資質(zhì)的生殖遺傳專科醫(yī)療機構(gòu)，進行女性相關(guān)激素水平檢測。
神秘的FOXL2基因：不只是關(guān)乎眼睛
§身份信息：
叉頭框L2基因（Forkhead box L2，F(xiàn)OXL2）是一個單外顯子基因，由2.6kb組成，位于人類3號染色體長臂（3q22.3-q23），它編碼一個重要的轉(zhuǎn)錄因子蛋白——如同細胞內(nèi)的“指揮官”，調(diào)控著下游眾多基因的活動，參與了蛋白水解，細胞凋亡及類固醇生成等生理過程。
§核心職責：
1.眼瞼發(fā)育的“建筑師”：在胚胎發(fā)育早期，F(xiàn)OXL2在形成眼瞼的組織中高度活躍，精密調(diào)控眼瞼肌肉、皮膚及瞼板等結(jié)構(gòu)的形成和融合過程。是它與BPES最直接的聯(lián)系。
2.卵巢功能的“守護者”：FOXL2在卵巢顆粒細胞中持續(xù)表達，對維持卵泡發(fā)育、雌激素合成及卵巢功能至關(guān)重要。這也解釋了為何部分BPES患者會面臨不孕、不育的生育問題。
基因突變在作祟：分子層面的“多米諾骨牌”效果
基因突變的FOXL2就像“失控的指揮官”，無法正確引導(dǎo)下游因子發(fā)揮作用。主要通過兩種機制導(dǎo)致疾病：
1、單倍劑量不足——“半份量不足”
i.突變導(dǎo)致產(chǎn)生無功能或截短的FOXL2蛋白；
ii.細胞內(nèi)正常的FOXL2蛋白量減少一半（僅包括來自正常等位基因的一份）；
iii.這“半份”力量不足以完成調(diào)控眼瞼和卵巢發(fā)育的復(fù)雜任務(wù)（常見于I型BPES，表現(xiàn)為無義突變、移碼突變、整個基因缺失）。
2、顯性負效應(yīng)——“搗蛋鬼效應(yīng)”
i.突變產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的FOXL2蛋白；
ii.干擾正常的FOXL2蛋白發(fā)揮功能。
（常見于II型BPES，多為錯義突變，或框內(nèi)缺失/插入變異，影響DNA結(jié)合域）
前面給大家講了大量的小瞼裂綜合征的遺傳基因秘密，各位家長可能聽得一頭霧水，我們簡單理解就是：FOXL2基因位點的缺陷，會導(dǎo)致要么是“人手不足”（單倍劑量不足），要么是“內(nèi)鬼破壞”（顯性負效應(yīng)），最終都導(dǎo)致FOXL2負責的人的正常生理功能受到嚴重損傷。
小瞼裂綜合征“三宗罪”
眼部表現(xiàn)的“一宗罪”：患有小瞼裂綜合征的患者，眼部會出現(xiàn)四大特異性畸形，這是其在眼部表現(xiàn)上的典型特征；
生殖系統(tǒng)的“二宗罪”：在生殖系統(tǒng)方面，女性患者會出現(xiàn)卵巢不發(fā)育或卵巢早衰的情況，進而導(dǎo)致子宮發(fā)育不良（如小子宮）甚至子宮不發(fā)育，最終造成不孕不育。
遺傳方面的“三宗罪”：從遺傳角度來看，無論是男性還是女性患者，其子女遺傳該疾病的概率均為 50%。
基因檢測報告里的“信號”——臨床案例解碼
臨床信息顯示，患兒周某為女性，年齡5歲8個月，因“自幼雙眼瞼裂狹小，睜眼困難”前往就診。
門診查體結(jié)果如下：雙眼瞼裂長度，右眼為17mm，左眼為17mm；內(nèi)眥間距為38mm；同時存在鼻梁扁平、反向內(nèi)眥贅皮的情況；雙眼提上瞼肌肌力，右眼為 2mm，左眼為 2mm。家族史方面，患兒的爸爸和爺爺均為小瞼裂綜合征患者。
患兒基因檢測結(jié)果
我們采集了患兒本人、患兒父母、患兒奶奶和爺爺?shù)难獦訕颖荆Y(jié)果顯示——受檢者攜帶FOXL2基因，變異類型為c.672_701dup（編碼DNA第672-701基因片段重復(fù)），導(dǎo)致編碼的蛋白質(zhì)序列發(fā)生相應(yīng)變化，第225位的丙氨酸到第234位的丙氨酸片段重復(fù)；經(jīng)家系驗證，該變異遺傳自父親和爺爺；母親未檢測到該變異。
遺傳家系圖譜
最終診斷：小瞼裂綜合征
臨床處置：建議行小瞼裂一期和二期手術(shù)，通過分期手術(shù)逐步矯正小瞼裂畸形的外觀和功能，同時密切關(guān)注激素水平變化，確保治療安全與整體健康。
隨訪過程中，患兒在8歲時完成了第一次卵巢功能檢查，性激素水平及卵巢大小均正常；在12歲時正常月經(jīng)初潮，前兩次生理周期均正常，但在第三次生理周期出現(xiàn)延遲，月經(jīng)量明顯減少，復(fù)查激素水平，結(jié)果顯示卵泡雌激素偏高，抗穆勒激素（AMH）僅有0.43ng/ml（30歲以下正常范圍：2.5-6.3ng/ml）。
根據(jù)患兒的基因檢測結(jié)果（FOXL2基因c.672_701dup變異）和相關(guān)臨床表現(xiàn)，我們邀請了北京家恩德運醫(yī)院遺傳專家胡華瑩博士進行會診評估。
經(jīng)過綜合分析，考慮患兒存在卵巢儲備功能嚴重不足，建議盡快就診內(nèi)分泌科，請內(nèi)分泌科醫(yī)生評估患兒是否適合并需要啟動“激素刺激替代治療”。
此臨床病例也給我們敲響了警鐘：小瞼裂綜合征（BPES）的治療目標需從單純外觀手術(shù)改善轉(zhuǎn)向關(guān)注全身的生殖系統(tǒng)發(fā)育。
美和眼科提醒家長：
對女性患兒來說（特別是FOXL2基因突變確診的I型BPES），需要特別警惕早發(fā)性卵巢功能衰竭（POF）的風險——該并發(fā)癥隱匿性強，從基因報告提供確診證據(jù)的那一刻開始，就需要考慮建立女孩子激素水平的追蹤檔案，如果等生理周期出現(xiàn)異常再進行詳細檢查，可能卵巢的功能就處于衰竭狀態(tài)，激素水平異常還可能影響全身各個系統(tǒng)發(fā)育。因此，除了眼科手術(shù)矯正，患者激素水平的監(jiān)測、生育力的評估也體現(xiàn)出了小瞼裂綜合征全生命周期管理至關(guān)重要的意義。
診斷與干預(yù)：多學科合作照亮未來之路
精準診斷與干預(yù)：
1.臨床評估：由眼科醫(yī)生根據(jù)典型的眼部特征進行初步判斷。手術(shù)治療是核心，治療的目標是改善外觀、擴大視野、防止斜弱視，通常需分期手術(shù)，眼瞼手術(shù)常在學齡前進行（如內(nèi)外眥矯正，上瞼下垂矯正）。
2.遺傳學確診：由遺傳學專家判讀基因報告。基因檢測（如FOXL2基因測序、MLPA檢測缺失/重復(fù)）是金標準，能明確突變位點及遺傳模式，對患者及家庭的遺傳咨詢至關(guān)重要。
3.卵巢功能評估：由內(nèi)分泌科醫(yī)師評估卵巢儲備功能（性激素、AMH、超聲等），制定激素替代治療和生育力保存治療方案。
4.生殖計劃制定：由生殖科醫(yī)師指導(dǎo)和制定輔助生殖方案，指導(dǎo)再生育風險評估及產(chǎn)前/胚胎植入前診斷，達到家族性基因阻斷的目的。
5.心理情緒疏導(dǎo)：由心理醫(yī)師建立正確引導(dǎo)。外觀上的臨床表現(xiàn)會導(dǎo)致患者心理上的巨大壓力，所以需要時刻關(guān)注患兒及家庭的心理社會適應(yīng)。
小瞼裂綜合征：不止于修復(fù)
FOXL2基因的微小改變，竟能顯著影響眼瞼的開合和女性的生育力，這再次彰顯了基因密碼的精妙與脆弱。
對于小瞼裂綜合征的家庭來說，基因檢測如同一盞明燈，照亮了診斷與遺傳咨詢之路，而成熟的手術(shù)技術(shù)則提供了切實改善生活質(zhì)量的可能。
北京美和眼科與北京家恩德運醫(yī)院成立的“遺傳性眼病多學科研究聯(lián)盟”與“小瞼裂綜合征全生命周期管理聯(lián)盟”，致力于攻克兒童先天性疑難眼病，通過眼科、遺傳專科、生殖醫(yī)學、內(nèi)分泌科、婦科、超聲影像科等多學科聯(lián)合，打破醫(yī)學學科壁壘，以小瞼裂綜合征為突破口，為患兒家庭提供基因檢測服務(wù)和臨床指導(dǎo)，更好地實現(xiàn)小瞼裂綜合征不同年齡不同的診療策略，為小瞼裂患者打造全生命周期健康守護計劃。
我們將持續(xù)對FOXL2進行科學探索，普及疾病理論知識，更新學科發(fā)現(xiàn)，讓小瞼裂綜合征的治療，不僅是修復(fù)“打不開的窗戶”，更是為了在未來守護更多生命的完整與綻放。
于剛院長點評一：
庫雯靜醫(yī)生，是美和眼科“眼全身遺傳病”的醫(yī)學項目負責人。在眼全身遺傳病領(lǐng)域，庫雯靜醫(yī)生憑借著扎實的專業(yè)知識，熟練掌握了相關(guān)眼病診斷與治療技術(shù)。她不斷鉆研前沿醫(yī)學知識，積極參與科研項目，為患者提供了更專業(yè)、更優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。
說真的，我做眼科到目前為止45年了，診治過、手術(shù)過形形色色的眼病患者，美和眼科創(chuàng)建八年來，我和張豐院長為小瞼裂綜合征的寶寶，以及小瞼裂綜合征的成人實施過數(shù)百例手術(shù)。
曾經(jīng)，小瞼裂綜合征的患兒來美和眼科后，我們的任務(wù)就是盡量為患兒提早做手術(shù)；盡量避免孩子由于重度上瞼下垂造成的弱視；盡量把手術(shù)做得再漂亮一些，讓孩子擁有美好的外觀去迎接未來。
在臨床中，我們常碰到家長這樣詢問：“醫(yī)生，我們還能不能通過科學的方法再生一個健康的孩子？”或者是“我們家患小瞼裂綜合征的孩子，將來有了下一代，怎么才能避免遺傳這種病呢？”每當面對這些問題時，我們都深感遺憾，無力回應(yīng)。
因為作為眼科醫(yī)生，我們的專業(yè)領(lǐng)域主要聚焦于眼部疾病的診療，對于這類涉及遺傳風險評估、生育指導(dǎo)等跨學科的問題，僅靠眼科的專業(yè)能力難以給出精準判斷——既無法科學預(yù)測再次生育健康孩子的可能性，也無法明確告知家長如何規(guī)避下一代的遺傳風險。
我曾接觸過一個家庭，四代人中竟有14位小瞼裂綜合征患者。其中4位女性患者里，僅有1人能正常受孕生育，其余3位均無法懷孕，始終未能擁有自己的孩子。這樣的情況，多年來一直深深困擾著我和張豐院長。
如今，振奮人心的消息傳來，我們與北京家恩德運生殖遺傳領(lǐng)域的醫(yī)生攜手，組建起跨學科聯(lián)盟，并正式成立了“遺傳性眼病多學科研究聯(lián)盟”與“小瞼裂綜合征全生命周期管理聯(lián)盟”。
圖片 聯(lián)盟成立時揭牌儀式現(xiàn)場
對于小瞼裂綜合征患兒，美和眼科醫(yī)生負責實施手術(shù)治療；而針對患兒成年后，通過生殖遺傳手段阻斷家族內(nèi)此類疾病再發(fā)的需求，則由遺傳生殖醫(yī)生提前進行評估、預(yù)防與干預(yù)，最終有效阻斷疾病的傳遞。
經(jīng)查閱國內(nèi)外資料，目前由眼科醫(yī)生與生殖遺傳醫(yī)生共同組建的“小瞼裂綜合征全生命周期管理聯(lián)盟”，在跨學科協(xié)作模式下開展全方位的診斷、治療與干預(yù)，尚屬首例。這種跨領(lǐng)域合作形成的全鏈條管理，為小瞼裂綜合征患兒搭建了全新的希望平臺。
左圖家恩德運醫(yī)院胡華瑩博士；右圖 美和眼科庫雯靜醫(yī)生
北京家恩德運醫(yī)院的胡華瑩博士與美和眼科的庫雯靜醫(yī)生，在日常繁忙的工作過后，傾注了七個月的時間，分13場，為130個小瞼裂綜合征家庭開展了系統(tǒng)性的基因檢測結(jié)果解讀服務(wù)——她們不僅為這些家庭全面解讀了小瞼裂綜合征的基因報告，讓家長們清晰了解到孩子的基因狀況，還針對多個關(guān)鍵問題提供了全面詳細的解答，包括寶媽如果想二次懷孕時基因阻斷方案；女性小瞼裂綜合征患兒的不孕不育風險及提前激素水平評估要點；女性患者青春期后容易出現(xiàn)的骨脆癥與癌性疾病等健康隱患……
兩位醫(yī)生的專業(yè)付出，切實解決了130個家庭在疾病認知與后續(xù)健康管理中的核心困惑，她們贏得了家長的一致好評。
我們將把這項工作長期堅持下去，目前，兩家醫(yī)院已為此建立了“綠色通道”：凡小瞼裂綜合征患兒及家庭涉及生殖遺傳的問題，均可通過“綠色通道”轉(zhuǎn)診到家恩德運醫(yī)院，由其遺傳生殖醫(yī)生進行評估、干預(yù)與治療。
在此，我衷心感謝北京家恩德運醫(yī)院的劉家恩院長與胡華瑩博士，感謝他們在小瞼裂綜合征治療工作中給予了無私的支持與幫助。
于剛院長點評二：
家長問：美和眼科小瞼裂術(shù)后為什么瘢痕小，孩子的眼形自然、美觀？
我和大家說一下真實的情況，美和眼科小瞼裂術(shù)后瘢痕小、眼形自然美觀，背后有著不斷探索創(chuàng)新的歷程。
國內(nèi)開展小瞼裂綜合征手術(shù)的醫(yī)生和醫(yī)院原本就少，且長期采用傳統(tǒng)手術(shù)方法，效果并不理想。我們在前幾年的臨床中也發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)手術(shù)術(shù)后常出現(xiàn)瘢痕明顯、上瞼下垂矯正效果不佳，以及淚小點和眼瞼外翻引發(fā)流淚等問題。
有句俗話叫“知恥而后勇”。一次術(shù)后，張豐院長與我長談了4個小時，他堅定地提出：“國內(nèi)小瞼裂綜合征手術(shù)的現(xiàn)狀太需要被改變了，美和眼科要盡快摸索出一條創(chuàng)新之路。”
為此，我們共同前往了韓國、美國、日本考察研修，借鑒國際的先進經(jīng)驗。回來后，結(jié)合亞洲人的眼瞼解剖特點，我們對小瞼裂綜合征手術(shù)方案進行了重新設(shè)計，研發(fā)了新的手術(shù)方法。
經(jīng)過大量臨床研究和反復(fù)的手術(shù)實踐、改進，終于取得了好成績——如今，美和眼科小瞼裂綜合征患兒術(shù)后眼型更趨自然美觀，不僅贏得了家長的由衷好評，也獲得了國內(nèi)眼科界的廣泛認可。
美和眼科在小瞼裂綜合征手術(shù)上的創(chuàng)新突破，主要體現(xiàn)在以下幾方面：
一、手術(shù)核心思路的轉(zhuǎn)變。傳統(tǒng)手術(shù)以皮瓣轉(zhuǎn)移交換（如Z瓣）為主，術(shù)后因皮膚張力性愈合易形成明顯瘢痕，內(nèi)眥寬度雖在數(shù)據(jù)上有所改善，卻常常呈現(xiàn)瘢痕重、淚阜暴露的“魚嘴樣”，特別不美觀。而美和眼科現(xiàn)在的手術(shù)不再依賴皮瓣交換，轉(zhuǎn)而以內(nèi)眥輪匝肌錯構(gòu)的松解及內(nèi)眥韌帶復(fù)位為核心，從根源上減少了瘢痕，優(yōu)化了外觀；
手術(shù)目標的精準定位。美和不再盲目追求眼睛的大與小，而是將自然、和諧的眼形作為手術(shù)的核心目標，這也正是患兒及家長的首要需求；
關(guān)鍵技術(shù)的迭代升級。小瞼裂綜合征患者存在內(nèi)眥韌帶、結(jié)締組織及眼瞼周圍皮膚發(fā)育異常的問題，傳統(tǒng)的額肌懸吊術(shù)后眼瞼的形態(tài)臃腫，并且容易回落。美和在小瞼裂二期上瞼下垂矯正手術(shù)中，采用新材料額肌懸吊，不僅術(shù)后眼型自然、弧線流暢，還降低了術(shù)后回落、眼瞼內(nèi)翻、眼瞼外翻的發(fā)生風險。
此外，還有一個好消息與大家分享：張豐院長針對曾經(jīng)因醫(yī)療條件有限、手術(shù)方法不科學或材料缺乏，導(dǎo)致小瞼裂術(shù)后眼瞼畸形或上瞼下垂手術(shù)失敗的患者，開通了專科門診和手術(shù)。
美和眼科期待通過不懈努力，為那些有過手術(shù)經(jīng)歷，但效果不滿意的小瞼裂綜合征患者，帶去新的希望。
作者 庫雯靜
編輯 琳娜
